NMN za dolgo življenje

Piše Danaja Oblak

Nikotinamid mononukleotid (NMN) je predhodnik (molekula, ki deluje kot predstopnja) za biosintezo nikotinamid adenin dinukleotida ali NAD+, koencima, ki sodeluje pri proizvodnji celične energije in obnavljanju DNK. NAD+ je mogoče sintetizirati tudi iz drugih predhodnikov, vključno z nikotinamidom (NAM, imenovanim tudi niacinamid), nikotinsko kislino (NA) in nikotinamid ribozidom (NR), ki jih pogosto skupaj imenujemo niacin (vitamin B3) ali niacinski ekvivalenti. [1] Ti predhodniki niso enakomerno razporejeni po telesu, temveč so prednostno porazdeljeni in ji tako najdemo v krvi, možganih, črevesju in drugih organih. Tudi triptofan, aminokislina, pridobljena iz prehrane, se lahko pretvori v NAD+.

Nikonuamid mononukleotid je prisoten v različnih vrstah hrane, vključno z brokolijem, avokadom in govedino, je pa tudi vmesna spojina na reciklažni poti NAD+, reciklaži nikotinamida v NAD+.

NAD + deluje kot celični “senzor” za usmerjanje poti, ki ustvarjajo energijo in aktiviranje encimov porabe NAD+, kot so sirtuini in ADP-riboze polimeraze (PARP). [2] [3] Izčrpavanje zalog NAD+, ki se pojavi s starostjo, igra pomembno vlogo pri napredovanju številnih starostnih stanj, kot so motnje v presnovi in nevrodegenerativne bolezni. Nikonuamid mononukleotid in drugi predhodniki, kot je NR, pomagajo vzdrževati celične ravni NAD+. Povečanje ravni NAD+ preko predhodnikov je pokazalo, da ima ta terapevtski potencial pri zdravljenju starostnih in s starostjo povezanih bolezni na več živalskih modelih. Trenutno se izvajajo prvi klinični testi na ljudeh, ki so še v 1. fazi in stremijo k določitvi varnosti in biološke uporabnosti dopolnil, ki vsebujejo nikotinamid mononukleotid. [4]

NMN

Blagodejni učinki na zdravje

Študije na živalih so pokazale, da je nikotinamid mononukleotid učinkovit pri povečevanju ravni NAD+ v različnih vrstah tkiv, hkrati pa izboljšuje izid različnih s starostjo povezanih bolezni, kar je bilo dokazano v številnih študijah na glodalcih.

NMN

Debelost in sladkorna bolezen tipa 2

Inzulinska rezistenca je glavna značilnost sladkorne bolezni tipa 2, saj debelost in staranje prispevata k pojavitvi te bolezni. V študiji, ki je vključevala miši s sladkorno boleznijo (bolezen je bila povzročena s prehrano), je vbrizgavanje 500 miligramov nikotinamid mononukleotida na kilogram telesne teže (mg/kg/tel. teže), ki so ga miši prejemale sedem dni, povečala občutljivost za inzulin in izboljšala intoleranco za glukozo v primerjavi s tistimi, ki niso prejele mononukleotida nikotinamida.[5] Ti učinki so lahko posledica sposobnosti nikonutamid mononukleotida, da izzove protivnetne učinke v disfunkcionalnih beta celicah trebušne slinavke, na mestu sinteze in izločanja insulina.[6] Podobni rezultati so bili opaženi, ko so mišim s preveliko telesno težo in sladkorno boleznijo, ki je bila povzročena s prehrano, 17 dni injicirali 500 miligramov nikotinamid mononukleotida na kilogram telesne teže, saj so opazili povišane vrednosti NAD+ v jetrih in mišicah ter izboljšano toleranco za glukozo v primerjavi  s skupino miši, ki so se zgolj prehranjevale z dieto, ki spodbuja razvoj pretirane telesne teže.[7]

NMN

Zdravje srca in ožilja

Srčno-žilne bolezni so vodilni vzrok smrti v ZDA. Življenjsko nevarni sta ishemija, t.j. pomanjkanje oskrbe srca s krvjo, ki ji sledi reperfuzija, t.j. obnova krvnega pretoka. Poškodbe srca, ki ju povzročata ishemija in reperfuzija, pomembno prispevajo k pojavitvi srčnega popuščanja.[8] Čeprav študij, narejenih na ljudeh primanjkuje, je uporaba nikotinamid mononukleotida pri modelih glodalcev izboljšala delovanje srca in ožilja ter zagotovila zaščito pred poškodbami, ki so se pojavili zaradi ishemije oz. reperfuzije. Študija na mišjih samcih je pokazala, da je injekcija nikotinamid mononukleotida na 500 mg/kg/telesne teže, uporabljena 30 minut pred nastopom ishemije in štirikrat po njej, zaščitila srce pred reperfuzijsko poškodbo. [9] V študiji, v kateri so ostarelim mišim, starim od 26 do 28 mesecev, v sklopu prehrane 8 tednov dodajali 300 mg nikotinoamid mononukleotida na kg telesne teže so odkrili, da sta s starostjo povezani arterijska disfunkcija in oksidativni stres izginila, arterijska aktivnost SIRT1 pa se je povečala.[10] Poleg tega je v mišjem modelu kardiomiopatije – bolezni srčne mišice, ki ovira črpanje krvi v preostale dele telesa – šest tedensko injiciranje 500 mg nikotinamid mononukleotida na kg telesne teže dvakrat na teden izboljšalo krčljivost srčne mišice v primerjavi s krčljivostjo mišice pri tisti skupini miši, ki ni prejemala NMN.[11]

NMN

Zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni

Prav tako je bilo dokazano, da uporaba nikotinamid mononukleotida izboljšuje kognicijo in spomin pri mišjih in podganjih modelih z Alzheimerjevo boleznijo. Podgane, ki so jim 10 dni injicirali 500 mg nikotinamid mononukletotida na kg telesne mase, so pokazale trajno izboljšanje kognitivnih funkcij, poleg tega pa se je odmiranje njihovih nevronskih celic zmanjšalo.[12] Nikotinamid mononukleotid, ki so ga miši, genetsko nagnjene k razvoju Alzheimerjeve bolezni, prejemale 28 dni (100 mg/kg/telese teže), je povzročil bistveno izboljšanje vedenja, ki se je razvilo kot posledica upada kognitivnih funkcij v primerjavi s skupino miši, ki odmerkov NMN niso prejemale. Poleg tega je zdravljenje z nikotinamid mononukleotidom znatno zmanjšalo proizvodnjo beta-amiloidov in zmanjšalo vnetne odzive, ki so lahko mediatorji napredovanja Alzheimerjeve bolezni.[13]

NMN

Staranje in dolgoživost

Znižanje ravni NAD+ je posledica staranja in je povezano z razvojem starostnih bolezni. Dolgotrajna študija je pokazala, da dodajanje nikotinamid mononukleotida prehrani blaži starostni upad fizioloških sposobnosti običajno starajočih se miši. Natančneje, od 5. meseca starosti so miši 12 mesecev prejemale 100 ali 300 mg nikotinamid mononukleotida na kg telesne mase, kar je skladno z odmerkom povzročilo zmanjšanje telesne mase za 4 odstotke oziroma 9 odstotkov v primerjavi z mišmi, ki niso prejemale NMN. [14] Poleg tega se je pri miših, ki so jih hranili z nikotinamid mononukleotidom, skladno z odmerkom izboljšalo mitohondrijsko delovanje skeletnih mišic, povečala se je poraba energije in kostna gostota, zmanjšala pa se je odpornost na inzulin.[14]

Poškodbe DNK vidimo kot eden izmed glavnih dejavnikov staranja. Študija na starih miših je pokazala, da lahko nikotinamid mononukleotid spodbudi popravljanje poškodb DNK s PARP1. Zlasti po tem, ko so 22-mesečnim mišim en teden vsak dan vbrizgavali 500 mg NMN na kilogram telesne teže, sta se jim povečala jetrna koncentracija NAD+ in aktivnost PARP1.[15]

NMN

Zdravje mitohondrijev

Motnje v delovanju mitohondrijev so značilne za staranje, ohranjanje integritete in delovanja mitohondrijev pa je lahko obetavna terapija za upočasnitev ali izboljšanje starostnih bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, šibkost ali srčno popuščanje. V mišjih modelih z Alzheimerjevo boleznijo, pri katerih je običajno opaziti motnje v delovanju mitohondrijev, se je pri miših, ki so 28 dni, vsak drugi dan prejemale injekcije nikotinamid mononukleotida (100 mg/kg/telesne teže), izboljšalo delovanje celičnega dihanja možganskih celic. [16] Starostno upadanje skeletne mišične mase in funkcionalnosti prispeva k slabotnosti starejših odraslih. Vendar je dolgotrajno, 12-mesečno dodajanje nikotinamid mononukleotida v pitno vodo miši preprečilo spremembe genske izraženosti perifernih tkiv in povečalo sposobnost respiratorne sposobnosti mitohondrijev v skeletnih mišicah. [14] Pri srčnem popuščanju je hiperacetilacija mitohondrijev povezana z napredovanjem bolezni. Nikotinamid mononukleotid, ki so ga dodajali približno pet tednov vsake tri dni (500 mg/kg/telesne mase) je preusmerilo hiperacetilacijo mitohondrijskih proteinov in upočasnilo razvoj srčnega popuščanja.[17]

NMN

Skrbi glede pojavnosti raka

Nikotinamid fosforiboziltransferaza (NAMPT) je encim v reciklažni poti NAD +, ki pretvori nikotinamid v nikotinamid mononukleotid. Tako NAMPT kot nikotinamid mononukleotid imata lahko angiogenetsko aktivnost (sposobnost gradnje krvnih žil) in podpirata razrast nekaterih vrst raka. Na primer, pri mišjem modelu z mamarnim karcinomom (rakom mlečnih žlez) je farmakološko zaviranje NAMPT upočasnilo rast tumorja z znižanjem ravni NAD+, ki je bilo skladno z odmerkom. [18]

Poleg tega sta bila NAMPT in nikotinamid mononukleotid povezana s celično senescenco (staranjem), t.j. zaustavitvijo rasti celic, ki lahko privede do staranja in raka. V mišjem modelu z rakom trebušne slinavke so  stare celice z vnetji pospeševale rast tumorjev. Ko so miši 13 dni prejemale injekcije (500 mg/kg/telesne mase) nikotinamid mononukleotida, se je pojavilo znatno povečanje predrakavih in rakavih lezij (patoloških sprememb) trebušne slinavke. Nasprotno je zdravljenje z zaviralcem NAMPT zaviralo vnetne in senescenčne markerje, hkrati pa je zmanjševalo predrakave in rakave lezije. [19]

Medtem ko zgoraj omenjene študije kažejo na vlogo presnove NAD+ pri napredovanju raka, je za oceno vloge NAD+ in njegovih predhodnih molekul pri različnih vrstah raka potrebnih več raziskav. To pomeni, da je pri uživanju prehranskih dodatkov, kot so nikotinamid mononukleotid z namenom povečanja ravni NAD+, potrebna natančnost, da se potencialni učinki proti staranju in potencialni škodljivi kancerogeni učinki uravnovesijo.

NMN

Biološka uporabnost

Dokazi iz številnih raziskav na glodalcih so pokazali, da nikotinamid mononukleotid, ki se ga odmerja peroralno z visokim odmerkom (300 mg/kg/telesne teže), lahko učinkovito zviša raven NAD+ v več tkivih, vključno s trebušno slinavko, jetrih in v skeletnih mišicah, v 10 do 30 minutah po zaužitju.[5] [9] [14] [20] [21] Ko se živalim peroralno odmeri majhen odmerek nikotinamid mononukleotida (50 mg/kg/telesne mase), se v tkivih (ki niso jetra), nahaja zelo malo NAD+ in ves NAD+ izvira iz reciklažne poti in ne neposredno iz NMN.[22] NAD+, ki izvira iz reciklažne poti, je podvržen inhibicijam s povratno zvezo s pomočjo ravni NAD +.

 Intravenozno odmerjanje nikotinamid mononukleotida skladno z odmerkom prenese nedotaknjen nikotinamid mononukleotid, ki se je neposredno pretvoril v NAD +, v jetra, ledvice in mišično tkivo. Nikotinamid mononukleotid ne prestopi krvno-možganske pregrade, ampak dvigne raven NAD+ v možganih, ki izhaja iz reciklažne poti. Ti podatki kažejo, da če nikotinamid mononukleotid odmerjamo intravenozno, lahko ta neposredno tvori NAD+ in ni podvržen inhibicijam s povratno zvezo, kar lahko poveča koncentracijo NAD + v tkivih na veliko višjo raven, kot bi jih sicer.

NMN

Prehranska dopolnila

Prehranska dopolnila z nikotinamid mononukleotidom so na voljo v prosti prodaji. Čeprav se je uporaba nikotinamid mononukleotida izkazala za varen in učinkovit način povečanja ravni NAD + pri glodalcih, varnost in učinkovitost dodajanja NMN pri ljudeh ostajata neznana. Kljub temu je zadeva v 1. fazi kliničnega testiranja, s katero bodo znanstveniki določili varnost in biološko uporabnost nikotinamid mononukleotida pri ljudeh.[4]

NMN

Zaključek

Ravni NAD + se s starostjo zmanjšujejo in lahko deloma pripomorejo k procesu staranja in razvoja starostnih bolezni. Povečanje ravni NAD+ z dodajanjem nikotinamid mononukleotida se je izkazalo za učinkovito pri izboljšanju starostnih bolezni, kot sta srčno-žilna bolezen in Alzheimerjeva bolezen pri glodalcih. Prvo klinično preskušanje na ljudeh bi moralo zagotoviti vpogled v varnost in biološko uporabnost dodatka nikotinamid mononukleotid.

NMN


NMN

Viri:

  1. ^  Johnson, Sean, and Shin ichiro Imai. NADthplus biosynthesis, aging, and disease F1000Research 7 (February 2018): 132. https://doi.org/10.12688/f1000research.12120.1. 
  2.  ^  Hayashida, Satoru, Akie Arimoto, Yukako Kuramoto, Tomohiro Kozako, Shin-ichiro Honda, Hiroshi Shimeno, and Shinji Soeda. Fasting promotes the expression of SIRT1, an NADthplus-dependent protein deacetylase, via activation of PPAR in mice Molecular and Cellular Biochemistry 339, no. 1-2 (February 2010): 285–92. https://doi.org/10.1007/s11010-010-0391-z. 
  3.  ^  Costford, Sheila R., Sudip Bajpeyi, Magdalena Pasarica, Diana C. Albarado, Shantele C. Thomas, Hui Xie, Timothy S. Church, Sharon A. Jubrias, Kevin E. Conley, and Steven R. Smith. Skeletal muscle NAMPT is induced by exercise in humans American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 298, no. 1 (January 2010): E117–E126. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00318.2009. 
  4. a b  Tsubota, Kazuo. The first human clinical study for NMN has started in Japan npj Aging and Mechanisms of Disease 2, no. 1 (October 2016). https://doi.org/10.1038/npjamd.2016.21. 
  5. a b  Yoshino, Jun, Kathryn F. Mills, Myeong Jin Yoon, and Shin-ichiro Imai. Nicotinamide Mononucleotide, a Key NADthplus Intermediate, Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice Cell Metabolism 14, no. 4 (October 2011): 528–36. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.08.014. 
  6.  ^  Caton, P. W., J. Kieswich, M. M. Yaqoob, M. J. Holness, and M. C. Sugden. Nicotinamide mononucleotide protects against pro-inflammatory cytokine-mediated impairment of mouse islet function Diabetologia 54, no. 12 (September 2011): 3083–92. https://doi.org/10.1007/s00125-011-2288-0. 
  7.  ^  Uddin, Golam M., Neil A. Youngson, David A. Sinclair, and Margaret J. Morris. Head to Head Comparison of Short-Term Treatment with the NADthplus Precursor Nicotinamide Mononucleotide (NMN) and 6 Weeks of Exercise in Obese Female Mice Frontiers in Pharmacology 7 (August 2016). https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00258. 
  8.  ^  Yellon, Derek M., and Derek J. Hausenloy. Myocardial Reperfusion Injury New England Journal of Medicine 357, no. 11 (September 2007): 1121–35. https://doi.org/10.1056/nejmra071667. 
  9. a b  Yamamoto, Takanobu, Jaemin Byun, Peiyong Zhai, Yoshiyuki Ikeda, Shinichi Oka, and Junichi Sadoshima. Nicotinamide Mononucleotide, an Intermediate of NADthplus Synthesis, Protects the Heart from Ischemia and Reperfusion PLoS ONE Edited by Toru Hosoda. 9, no. 6 (June 2014): e98972. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0098972. 
  10.  ^  Picciotto, Natalie E. de, Lindsey B. Gano, Lawrence C. Johnson, Christopher R. Martens, Amy L. Sindler, Kathryn F. Mills, Shin-ichiro Imai, and Douglas R. Seals. Nicotinamide mononucleotide supplementation reverses vascular dysfunction and oxidative stress with aging in mice Aging Cell 15, no. 3 (March 2016): 522–30. https://doi.org/10.1111/acel.12461. 
  11.  ^  Martin, Angelical S., Dennis M. Abraham, Kathleen A. Hershberger, Dhaval P. Bhatt, Lan Mao, Huaxia Cui, Juan Liu, et al. Nicotinamide mononucleotide requires SIRT3 to improve cardiac function and bioenergetics in a Friedreich’s ataxia cardiomyopathy model JCI Insight 2, no. 14 (July 2017). https://doi.org/10.1172/jci.insight.93885. 
  12.  ^  Wang, Xiaonan, Xuejun Hu, Yang Yang, Toshihiro Takata, and Takashi Sakurai. Nicotinamide mononucleotide protects against -amyloid oligomer-induced cognitive impairment and neuronal death Brain Research 1643 (July 2016): 1–9. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2016.04.060. 
  13.  ^  Yao, Zhiwen, Wenhao Yang, Zhiqiang Gao, and Peng Jia. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease Neuroscience Letters 647 (April 2017): 133–40. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.03.027. 
  14. a b c d  Mills, Kathryn F., Shohei Yoshida, Liana R. Stein, Alessia Grozio, Shunsuke Kubota, Yo Sasaki, Philip Redpath, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice Cell Metabolism 24, no. 6 (December 2016): 795–806. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.09.013. 
  15.  ^  Li, Jun, Michael S. Bonkowski, Sébastien Moniot, Dapeng Zhang, Basil P. Hubbard, Alvin J. Y. Ling, Luis A. Rajman, et al. A conserved NADthplusbinding pocket that regulates protein-protein interactions during aging Science 355, no. 6331 (March 2017): 1312–17. https://doi.org/10.1126/science.aad8242. 
  16.  ^  Long, Aaron N, Katrina Owens, Anna E Schlappal, Tibor Kristian, Paul S Fishman, and Rosemary A Schuh. Effect of nicotinamide mononucleotide on brain mitochondrial respiratory deficits in an Alzheimer’s disease-relevant murine model BMC Neurology 15, no. 1 (March 2015). https://doi.org/10.1186/s12883-015-0272-x. 
  17.  ^  Lee, Chi Fung, Juan D. Chavez, Lorena Garcia-Menendez, Yongseon Choi, Nathan D. Roe, Ying Ann Chiao, John S. Edgar, et al. Normalization of NAD thplus Redox Balance as a Therapy for Heart Failure Circulation 134, no. 12 (September 2016): 883–94. https://doi.org/10.1161/circulationaha.116.022495. 
  18.  ^  Muruganandham, M. Metabolic Signatures Associated with a NAD Synthesis Inhibitor-Induced Tumor Apoptosis Identified by 1H-Decoupled-31P Magnetic Resonance Spectroscopy Clinical Cancer Research 11, no. 9 (May 2005): 3503–13. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-04-1399. 
  19.  ^  Nacarelli, Timothy, Lena Lau, Takeshi Fukumoto, Joseph Zundell, Nail Fatkhutdinov, Shuai Wu, Katherine M. Aird, et al. NADthplus metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome Nature Cell Biology 21, no. 3 (February 2019): 397–407. https://doi.org/10.1038/s41556-019-0287-4. 
  20.  ^  Stein, L. R., and S.-i. Imai. Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging The EMBO Journal , May 2014. https://doi.org/10.1002/embj.201386917. 
  21.  ^  Yoon, Myeong Jin, Mitsukuni Yoshida, Sean Johnson, Akiko Takikawa, Isao Usui, Kazuyuki Tobe, Takashi Nakagawa, Jun Yoshino, and Shin-ichiro Imai. SIRT1-Mediated eNAMPT Secretion from Adipose Tissue Regulates Hypothalamic NADthplus and Function in Mice Cell Metabolism 21, no. 5 (May 2015): 706–17. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.04.002. 
  22.  ^  Liu, Ling, Xiaoyang Su, William J. Quinn, Sheng Hui, Kristin Krukenberg, David W. Frederick, Philip Redpath, et al. Quantitative Analysis of NAD Synthesis-Breakdown Fluxes Cell Metabolism 27, no. 5 (May 2018): 1067–80.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.03.018. 

Najnovejši prispevki